교차설계(Crossover Design)

교차설계(Crossover Design)

​● 교차설계에서 임상시험 대상자는 2 가지 이상의 치료에 순차적으로 무작위 배정되어 치료 간 비교 시 임상시험 대상자 자신이 대조군 역할을 하는 것이다. 이러한 방법은 특정 수준의 통계적 검정력을 확보하는데 필요한 연구 대상자 수를 현저히 줄일 수 있다.

​● 가장 단순한 2 × 2 교차설계에서는 각각의 임상시험 대상자가 두 연속적인 치료 기간에 무작위 배정 순서에 따라서 두 치료 각각을 받게 되는데, 이때 두 연속된 치료 기간이 주로 소실 기간으로 구분된다. 가장 일반적으로는 n 기간 중 n(≥2) 치료를 비교하는 것인데, 이때 각각의 임상시험 대상자는 n 개의 치료를 모두 받는다. 여기에는 각각의 임상시험 대상자가 n 치료 중 일부를 받거나 혹은 여러 치료가 한 임상시험 대상자에게 반복 투여되는 등의 설계상의 다 양성이 존재할 수 있다.

​● 교차설계는 그 결과의 타당성을 감소시키는 문제점을 안고 있다. 주된 문제점은 잔류효과 즉, 연속되는 치료 기간에서 치료의 잔류 영향이다. 부가적인 모델에서 부적절한 잔류효과는 직접적인 치료 효과 비교에 비뚤림을 일으킬 수 있다. 2×2 설계에서 잔류효과는 치료와 치료 기간 간의 상호작용(용어해설 참조)과 통계적으로 구분될 수 없으며, 각 효과에 대한 상호 대조가 ‘시험 대상자 간’에 있기 때 문에 검정력이 약하다. 이러한 문제는 차원 높은 설계로 어느 정도 극복할 수 있지만 완전히 제거할 수는 없다. 그러므로 교차설계를 사용할 때는 잔류효과를 피하는 것이 매우 중요하다. 이는 연구 대상 질환과 새로운 치료 약물에 대한 적절한 지식을 근거로 연구를 설계함으로써 가능하다.

​● 연구 대상이 되는 질환은 만성적이고 안정적이어야 한다. 약물의 효과는 치료 기간 중에 충분히 발현될 수 있어야 한다. 휴약기는 약물의 효과가 완전히 소실될 정도로 충분히 길어야 한다. 이러한 조건은 기존의 정보와 자료에 의하여 임상시험 전에 확립되어야 한다.

​● 교차설계에서 주의를 기울여야 하는 또 다른 문제점이 있는데 가장 중요한 것은 중도 탈락 등과 같은 시험 대상자 수의 감소로 인하여 분석과 해석이 어렵다는 것이다. 또한, 잔류효과의 가능성은 치료 기간 이후에 발생하는 이상반응이 어느 치료에 의한 것인지 분별하기 어렵다는 점으로 이어진다. 교차설계는 일반적으로 중도 탈락하는 임상시험 대상자가 작을 것으로 기대되는 제한된 상황에만 적용한다. 동일 약물의 두 제제의 생물학적 동등성을 입증하는데 2 × 2 교차설계가 일반적으로 사용된다. 건강한 자원자에게 적용하는 경우, 두 투약 기간 사이의 휴약기가 충분히 길면 잔류효과는 관련 약동학적 변수에는 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 그러나 개별 치료기에 들어가기 전에 실제로 얻은 자료를 기초로 예를 들어 약물이 검출되지 않는다는 것을 증명함으로써 분석 기간 중에 이러한 가정을 확인하는 것이 중요하다.

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● 출처 : 임상시험의 통계 원칙(식품의약품안전처)